Conception d'outils moléculaires pour le contrôle des voies de signalisation associées aux effets anti-apoptotiques du système PACAPergique

 

David Chatenet

Institut national de la recherche scientifique

 

Domaine : nature et interactions de la matière

Programme établissement de nouveaux chercheurs universitaires

Concours 2015-2016

L'apoptose est un processus essentiel pour le développement, les fonctions, et la survie des organismes multicellulaires. Au cours de la dernière décennie, plusieurs études ont clairement démontré que le pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP), via l'activation de son récepteur PAC1, possédait de puissantes propriétés anti-apoptotiques. En conséquence, des efforts intensifs ont été déployés afin d'identifier des agonistes/antagonistes PAC1 sélectifs. Malgré tout, la progression dans ce domaine est très lente en raison principalement de l'action non sélective du  PACAP et de ces dérivés sur deux autres récepteurs appelés VPAC1 et VPAC2.

Au cours de ce projet, nous souhaitons mettre à profit une nouvelle approche, utilisant les boucles intracellulaires d'un récepteur couplé aux protéines G, afin de contrôler la signalisation intracellulaire associée aux activités anti-apoptotiques de PAC1. Plus précisément, nous proposons une approche multidisciplinaire axée sur : 1) le développement de pepducines dérivées des boucles intracellulaires de PAC1 afin de moduler allostériquement l'activation de PAC1; 2) l'étude des propriétés anti-apoptotiques de ces dérivés ainsi que leur mécanisme d'action, et 3) l'étude des relations structure-activité de ces pepducines. De tels inhibiteurs pourraient révolutionner notre capacité à réguler l'apoptose.