Définir comment les virus oncogènes échappent à la détection du système immunitaire en modulant l'activité des jonctions cellulaires

 

Geneviève Pépin

Université du Québec à Trois-Rivières

 

Domaine : organismes vivants

Programme : établissement de nouveaux chercheurs universitaires

Concours 2019-2020

En immunologie, les découvertes majeures qui ont été réalisées par l'étude des cytokines, des microparticules et des exosomes ont mis le focus sur la communication extracellulaire. Pourtant la communication intercellulaire, notamment par les jonctions cellulaires, est critique dans bien des domaines des sciences de la vie tels que le cancer et la neurobiologie. Malgré cela, son importance dans les relations hôtes-pathogènes et en immunologie n'a toujours pas été définie. Le système immunitaire inné est une des premières lignes de défense contre les infections et est composé de plusieurs récepteurs qui reconnaissent des molécules microbiennes ou des acides nucléiques tels que le récepteur cytoplasmique à ADN cGAS. Certains virus appelés oncovirus ont la capacité de causer la transformation cellulaire et ultimement le cancer. Plusieurs de ces oncovirus sont des virus à ADN. Leur génome peut donc être détecté par cGAS. En plus d'être activé par l'ADN de pathogènes, cGAS détecte aussi l'ADN du soi s'échappant du noyau, un processus observé durant la transformation cellulaire causée par les oncovirus, confirmant l'importance de ce récepteur dans la pathophysiologie des oncovirus. Lorsqu'il détecte de l'ADN, cGAS produit un second messager nommé cGAMP, responsable d'activer la signalisation via l'adaptateur STING produisant ainsi une réponse inflammatoire antivirale. La molécule cGAMP pouvant circuler d'une cellule à l'autre par les jonctions cellulaires formées de connexins permet ainsi d'amplifier la réponse inflammatoire. Nous avons récemment fait la découverte que cGAMP transfère aussi directement aux monocytes par la formation d'une jonction cellulaire, décrivant ainsi une nouvelle forme de communication entre cellules épithéliales et immunitaires. De plus, le transfert direct de cGAMP et la trans-activation de la cellule immunitaire qui en résulte n'avaient jusque-là jamais été rapportés. Ces découvertes posent la question à savoir comment les cellules transformées par des oncovirus échappent à la détection du système immunitaire si elles produisent cGAMP. Ce projet analysera l'hypothèse selon laquelle les oncovirus peuvent moduler l'expression et la fonction des connexins afin d'échapper à la reconnaissance par les cellules immunitaires. Pour répondre à cette question, la modulation de l'expression et de la fonction des connexins par l'activation de cGAS-STING sera analysée. De plus, la capacité de certaines protéines virales d'inhiber directement le transfert de cGAMP sera aussi testée. Les résultats obtenus dans ce projet auront plusieurs impacts dans différents domaines de la biologie incluant la communication cellulaire, la virologie, le cancer et l'inflammation.