Développement d'inhibiteurs sélectifs de désacétylases d'histones

 

James L. Gleason

Université McGill

 

Domaine : nature et interactions de la matière

Programme projet de recherche en équipe

Concours 2011-2012

Les désacétylases d'histones (HDAC) sont des enzymes qui désacétylent diverses protéines dont les histones, dans le noyau ou d'autres compartiments cellulaires, et qui par ces effets sont des régulateurs clés des fonctions cellulaires et en particulier de l'expression des gènes. Les inhibiteurs d'HDAC ont fait l'objet d'une recherche active en tant qu'agents anticancéreux individuels ou en association avec d'autres composés anticancéreux. La plupart des inhibiteurs qui ciblent les HDACs n'ont pas de sélectivité pour les isoformes d'HDAC, et ce manque de spécificité envers leurs cibles moléculaires peut expliquer leur toxicité.

Le but de ce projet est d'utiliser des techniques de criblage virtuel pour développer de nouveaux inhibiteurs sélectifs d'HDAC, et de tester leurs propriétés en tant qu'agents anticancéreux de toxicité réduite. Ces molecules seront synthétisées et leurs propriétés inhibitrices testées sur les divers isoformes d'HDAC in vitro et dans des tests cellulaires. Les composés démontrant des effets antiprolifératifs dans les essais cellulaires, soit seuls, soit en combinaison avec d'autres agents anticancéreux comme les ligands de récepteurs nucléaires, seront ensuite testés pour leur capacité à inhiber la croissance tumorale dans les tests de xénogreffes chez la souris.