Étude à l'échelle génomique des mécanismes de survie/résistance aux inhibiteurs des ADN topoisomérases I et II chez les parasites protozoaires

 

Christopher Fernandez Prada

Université de Montréal

 

Domaine : organismes vivants

Programme : établissement de nouveaux chercheurs universitaires

Concours 2018-2019

Les parasites protozoaires font partie d'un groupe d'agents pathogènes les plus importants pour les animaux, mais aussi pour les humains car, dans de nombreux cas, ils sont des agents hautement zoonotiques. Plusieurs de ces parasites émergents causent un effet déjà appréciable sur l'économie du Québec en raison de leur impact direct sur les productions de bétail et la santé des animaux de compagnie. Durant mes études doctorales, nous basant sur des études qui suggèrent que les parasites protozoaires se comportent de manière similaire aux cellules tumorales, nous avons prouvé que les ADN Topoisomérases (Topo) de Leishmania (parasite modèle et agent causal de la leishmaniose canine) sont des cibles appropriées pour l'intervention thérapeutique. En effet, les Topo sont des enzymes clés pour de nombreuses fonctions biologiques essentielles telles que la réplication, la transcription, la recombinaison, la réparation et la ségrégation de l'ADN.  Cette découverte a permis le développement de nouvelles molécules prometteuses pour le traitement de cette maladie zoonotique canine.  Par contre, Leishmania est capable de contourner l'effet antiparasitaire en développant des résistances.  En conséquence pour survivre à l'effet ces inhibiteurs, le pathogène remodèle sa machinerie cellulaire via une réorganisation génomique. Il est donc impératif de comprendre les mécanismes par lesquels la résistance s'établit. Nous proposons d'explorer la relation entre l'inhibition des Topo et l'activité génomique (amplification, suppression et mutation) de Leishmania en utilisant 2 nouvelles approches complémentaires de séquençage de génome complet du pathogène et génomique fonctionnelle. Cette étude nous permettra de comprendre les mécanismes de résistance aux inhibiteurs de Topo chez Leishmania. Particulièrement, cela permettra l'identification et caractérisation des cibles principales et les cibles secondaires des inhibiteurs Topo, ainsi que les voies de résistance associées aux inhibiteurs. Pour améliorer l'efficacité de traitement chez les chiens, il est impératif de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques et en conséquence, diminuer la transmission de Leishmania entre les animaux et des animaux aux humains. En outre, comprendre les mécanismes sous-jacents à l'action de drogues antiparasitaires et ceux menant à l'émergence de la résistance à celles-ci doit être prioritaire afin d'implanter des thérapies durables.