Développement d'inhibiteurs sélectif de l'ectonucléotide pyrophosphatase/phosphodisterase-1

 

Patrick Mathieu

Université Laval

 

Domaine : nature et interactions de la matière

Programme projet de recherche en équipe

Concours 2013-2014

La minéralisation de la valve aortique (CVA) est un processus chronique et pathologique qui mène au développement de la sténose aortique (SA). Notre équipe a identifié une nouvelle cible thérapeutique dans la SA, il s'agit d'une ectoenzyme fortement exprimée dans les tissus pathologiques appelée ENPP-1. Nous avons récemment utilisé un analogue de l'ATP, l'ARL 67156, comme inhibiteur d'ENPP-1 afin de prévenir la minéralisation de la valve aortique. Par contre, l'ARL 67156 a des caractéristiques physico-chimiques qui empêchent son utilisation pour une compréhension plus poussée de l'inhibition d'ENPP-1.

Pour réaliser nos objectifs, nous proposons : 1) d'utiliser un modèle développé par homologie afin de valider et de tester des composés potentiellement inhibiteurs d'ENPP-1; 2) d'effectuer un criblage virtuel par docking moléculaire; 3) de synthétiser des analogues de l'ARL 67156 par modifications des portions ribofuranose, adénine et triphosphate; 4) de vérifier l'efficacité de ces inhibiteurs sur la fonction enzymatique d'ENPP-1 afin d'établir une relation de structure-activité. Ces études, réalisées par un groupe multidisciplinaire, permettront de développer de nouvelles molécules inhibitrices d'ENPP-1 et ainsi permettre une avancée importante dans notre compréhension de l'enzymologie des ectonucléotidases.

En retour, une telle percée pourrait conduire au développement d'une nouvelle classe d'inhibiteur pharmacologique, les inhibiteurs des ectonucléotidases.