Clostridium difficile est la principale cause de diarrhée nosocomiale dans les pays industrialisés et il est urgent de développer de nouvelles approches thérapeutiques. Une des stratégies les plus novatrices consiste à cibler les riborégulateurs (RR), des structures secondaires retrouvées dans la région 5' non codante de certains ARN messagers bactériens.

Les RR reconnaissent de manière hautement spécifique différents métabolites cellulaires, causant habituellement une répression de l'expression des gènes situés en aval sur le même ARN messager. Ces gènes sont souvent essentiels à la survie des bactéries. Les RR sont très peu connus chez C.difficile, mais au moins 66 RR reconnaissant 8 types de métabolites différents ont été identifiés récemment. Nous proposons une étude approfondie de certains de ces RR et des gènes qu'ils contrôlent, en particulier 3 RR reconnaissant la glycine.

La fonctionnalité des RR sera déterminée grâce à un système de gène rapporteur, et l'importance des gènes contrôlés par les RR pour la croissance et la viabilité bactérienne sera déterminée suite à l'inactivation de ceux-ci et par des analyses RNA-seq. Des analyses structurales et mécanistiques seront réalisées par diverses approches biochimiques afin de mieux comprendre leur mécanisme de reconnaissance. Finalement, nous utiliserons un modèle murin d'infection pour déterminer l'importance de la régulation par les RR dans la virulence de C. difficile.

Ce projet unique et multidisciplinaire permettra d'identifier de nouvelles cibles pour le développement d'antibiotiques novateurs.