Rôles d'une famille de régulateurs transcriptionnels chez le pathogène humain Candida glabrata

 

Bernard Turcotte

Université McGill

 

Domaine : organismes vivants

Programme : projet de recherche en équipe

Concours 2017-2018

Chez l'humain, Candida glabrata est le deuxième plus important pathogène fongique. Cependant, notre connaissance des facteurs impliqués dans la virulence chez C. glabrata est très limitée. Les deux plus importantes classes de médicaments utilisés pour traiter des infections fongiques sont les azoles et les échinocandines (e.g. micafongine). Une importante famille de régulateurs transcriptionnels, tel que Pdr1, est composée de protéines de grappe à zinc (PGZ) et certains contrôlent la résistance aux antifongiques. Par exemple, des mutations dans le gène PDR1 chez S. cerevisiae et C. glabrata causent une hyperactivité du facteur de transcription et une surexpression des gènes cibles dont certains codent pour des transporteurs qui expulsent des composés toxiques (d'où une résistance accrue aux composés azolés). Seulement 5 des 41 PGZs ont été caractérisées chez C. glabrata.

Afin de mieux comprendre le rôle de ces facteurs, nous avons généré une collection de souches comportant des déletions pour les gènes encodant des PGZs. Nous avons fait un criblage phénotypique sous diverses conditions. Par exemple, plusieurs souches démontrent une différente susceptibilité à certains composés antifongiques. Le premier objectif de ce projet sera de comprendre comment C. glabrata PDR1 (CgPDR1) module la résistance aux échinocandines. Le gène CgZCF6 dont la délétion confère la résistance à la micafongine sera également étudié.

Enfin, nous allons étendre notre analyse phénotypique en déterminant le taux de survie des souches de délétion dans les macrophages et leur abilité à former des biofilms. La virulence des souches de délétion sera déterminée dans un modèle murin. Enfin, les réseaux transcriptionnels contrôlés par les PGZs identifiées dans nos analyses phénotypiques seront déterminés.