Analyse cellulaire et moléculaire des mécanismes de la mémoire

 

Marc Lussier

Université du Québec à Montréal (UQAM)

 

Domaine : organismes vivants

Programme : établissement de nouveaux chercheurs universitaires

Concours 2018-2019

Le cerveau des mammifères mise principalement sur la neurotransmission excitatrice utilisant le glutamate afin de permettre la réalisation des tâches complexes telles que la formation de la mémoire et l'apprentissage. Afin que ces processus se produisent correctement, il est essentiel de maintenir en bon état les connexions neuronales appelées synapses. Plusieurs mécanismes cellulaires et moléculaires physiologiques spécifiques régulent les synapses où sont localisés les récepteurs de neurotransmetteurs spécifiques qui permettent la neurotransmission. La connaissance des mécanismes cellulaires et moléculaires qui gouvernent l'excitabilité des synapses reste incomplète et cette déficience limite notre compréhension permettant d'élucider, par exemple, les fondements de la mémoire.
 
L'objectif principal de mon laboratoire est de découvrir les déterminants moléculaires et cellulaires qui influencent le contenu et la fonction des synapses. Un équilibre serré à l'échelle moléculaire de la cellule est nécessaire afin de maintenir la densité synaptique optimale des récepteurs du glutamate de type AMPA (AMPAR). Cet équilibre s'effectue entre la biosynthèse, le mouvement de membrane et la dégradation des AMPARs. Afin de contrôler la densité synaptique, plusieurs études qui incluent les miennes indiquent que les AMPARs sont dynamiquement altérées par l'ajout de molécules d'ubiquitine. À cet effet, le processus entrainant la liaison de l'ubiquitine sur la protéine-cible est universellement conservé chez les cellules où l'ubiquitine est exprimée. Ce système, qui utilise environ 1000 protéines différentes, est extrêmement dynamique et nécessite une régulation stricte. Toutefois, la rareté des études décrivant le dynamisme moléculaire au sein du système universel de l'ubiquitine empêche de préciser la fonction de différents acteurs de ce système au sein du cerveau. 
 
Dans ce contexte, ma proposition de recherche vise l'amélioration des connaissances entourant la fonction des enzymes de l'ubiquitine impliqués dans la régulation de la neurotransmission. Au moyen de techniques moléculaires, d'essais biochimiques et d'approches de biologie cellulaire qui incluent l'utilisation de microscopie et de modèles animaux, mon projet de recherche définira le rôle de la protéine UBE2N dans les neurones. À cet effet, des travaux effectués dans mon laboratoire ont permis de démontrer qu'UBE2N s'associe fonctionnellement avec RNF167, une protéine que j'ai étudiée antérieurement et dont l'activité contrôle la présence des AMPARs au niveau des synapses. Conséquemment, mon hypothèse de recherche stipule qu'UBE2N, via son partenaire RNF167, contrôlerait le routage intracellulaire et la densité synaptique des AMPARs. Spécifiquement, je propose de tester cette hypothèse en caractérisant l'expression neuronale d'UBE2N et en s'assurant qu'elle interagit avec RNF167 dans les neurones. Mon équipe s'appliquera ensuite à découvrir la fonction d'UBE2N sur le routage intracellulaire des AMPARs et l'expression au niveau des synapses. 
En sommes, ce plan de recherche permettra d'obtenir des informations stratégiques au sujet de l'expression de UBE2N dans les neurones et représente une opportunité exceptionnelle pour l'acquisition de données novatrices dans les processus fondamentaux régulant les récepteurs du glutamate de type AMPA. Nos résultats pourraient en effet constituer une des clés "moléculaire" de l'énigme entourant la "mémoire et l'apprentissage".