Développement de peptides inhibiteurs des galectines: une nouvelle approche dans le contrôle de la mort cellulaire programmée

 

Yves St-Pierre

Institut national de la recherche scientifique

 

Domaine : organismes vivants

Programme projet de recherche en équipe

Concours 2014-2015

L'apoptose est un processus essentiel pour le développement, les fonctions, et la survie des organismes multicellulaires. Des études récentes ont démontré que les galectines jouent un rôle central dans ce processus. Lorsque sécrétées, elles induisent l'apoptose en se liant aux récepteurs de surface via leur domaine de reconnaissance des sucres (CRD).

À l'intérieur de la cellule, elles contrôlent l'apoptose en affectant l'équilibre entre les protéines anti- et pro-apoptiques. Les galectines ont donc fait l'objet d'efforts importants en vue de développer des inhibiteurs pour le contrôle de l'apoptose. Or, ces efforts ont été presqu'exclusivement concentrés sur l'inhibition du CRD des galectines extracellulaires avec des composés saccharidiques de faible affinité. Les études récentes démontrent toutefois que les galectines sont omniprésentes à l'intérieur de la cellule où leurs fonctions sont fréquemment médiées via des interactions CRD-indépendantes. Ce nouveau paradigme pour l'action des galectines explique pourquoi les inhibiteurs de galectines ont eu jusqu'à maintenant un potentiel très limité. Nous proposons ici de développer une nouvelle génération d'inhibiteurs peptidiques ciblant les fonctions intra- et extracellulaires de même que les interactions CRD-dépendantes et CRD-indépendantes.

Ces peptides seront générés par design rationnel et chimie combinatoire, et cibleront notamment la conformation homodimérique des galectines laquelle est essentielle à leurs fonctions. De tels inhibiteurs pourraient révolutionner notre capacité à réguler l'apoptose, un processus à la base de nombreuses maladies.