Comprendre et exploiter les exosites des caspases

 

Jean-Bernard Denault

Université de Sherbrooke

 

Domaine : organismes vivants

Programme projet de recherche en équipe

Concours 2013-2014

Les caspases sont des peptidases jouant un rôle clé dans plusieurs processus cellulaires et leur activité sur divers substrats façonne de manière radicale ces processus. En conséquent, comprendre les mécanismes de reconnaissance du substrat est nécessaire pour comprendre les fonctions des caspases. Jusqu'à tout récemment, nous assumions que la séquence peptidique reconnue par les caspases était le seul déterminant important.

En effet, nous avons récemment identifié le tout premier exosite chez une caspase ce qui nous a permis d'expliquer pourquoi la caspase-7 était si efficace à cliver la protéine PARP et la cochaperonne d'Hsp90 p23. Un exosite est un domaine indépendant du site catalytique qui lie le substrat afin d'augmenter le rendement de l'enzyme. Nous proposons l'hypothèse que les exosites sont communs chez les caspases et que leur caractérisation est essentielle pour comprendre les fonctions de ces peptidases. La recherche proposée explorera les diverses interactions survenant entre la caspase-7 et deux de ses substrats, PARP et p23, qui sont des protéines bien différentes à bien des égards et qui offrent des mécanismes de reconnaissance multiples. Ce projet comporte 3 objectifs : 1) caractériser biochimiquement les exosites de la caspase-7; 2) déterminer les structures des exosites de la caspase-7; 3) explorer l'espace chimique des exosites de la caspase-7.

Notre équipe a une grande expertise dans la biochimie des protéines et des caspases en particulier, de la biologie structurale et de la chimie qui est nécessaire à la poursuite de ce projet. Le pédigrée scientifique de chacun montre une complémentarité idéale afin de réaliser les études proposées.