Modulation du récepteur Neurotensine 1 par les pepducines

 

Eric Marsault

Université de Sherbrooke

 

Domaine : nature et interactions de la matière

Programme : projet de recherche en équipe

Concours 2017-2018

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) sont la plus grande famille de protéines transmembranaires chez l'humain. Ils sont essentiels à la communication entre les milieux extracellulaire et intracellulaire, permettant de transformer un signal extracellulaire arrivant sous forme d'un ligand, en une réponse intracellulaire telle que la contraction de la cellule, sa migration ou sa prolifération, entre autres. Depuis peu, on sait que changer la structure du ligand permet de moduler finement la réponse intracellulaire, ce qui permet d'envisager de discriminer les effets désirables de l'activation des RCPG d'effets indésirables. L'activation classique des RCPG implique un ligand qui va se loger dans le site de liaison (site orthostérique). Cependant, ce qui se passe au niveau du domaine intracellulaire des RCPG reste peu caractérisé, bien qu'il soit déterminant pour la réponse cellulaire. Les pepducines sont des peptides couplés à un acide gras, permettant au peptide de s'ancrer dans la membrane et de basculer vers le domaine intracellulaire.

Dans ce projet, on s'intéresse à la conception et l'évaluation de pepducines pour le récepteur neurotensine 1 (NTS1r), un récepteur qui possède des propriétés antinociceptives supérieures à celles de la morphine mais est associé à un phénomène d'hypothermie. Nous allons synthétiser des pepducines mimant le rôle des boucles intracellulaires du NTS1r, de façon à directement moduler sa signalisation intracellulaire sans passer par son site orthostérique. Nous allons ensuite caractériser les effets obtenus en utilisant des biosenseurs intracellulaires, des essais d'impédance sur cellules entières, ainsi que les effets des molécules in vivo.