Synthèse stéréosélective d'arylcyclopropyléthers et étude de leur stabilité métabolique en présence de cytochromes P450

 

André Bernard Charette

Université de Montréal

 

Domaine : nature et interactions de la matière

Programme projet de recherche en équipe

Concours 2015-2016

Le développement de nouveaux médicaments repose sur l'accès à des molécules capables de perturber des mécanismes précis associés à des maladies. Afin d'obtenir l'effet physiologique désiré, ces molécules doivent posséder une forte affinité envers l'enzyme ou la protéine ciblée de même que d'excellentes propriétés biopharmaceutiques. De plus, l'obtention d'un profil pharmacocinétique adéquat est essentiel afin d'atteindre une concentration efficace minimale dans l'environnement immédiat de la cible biologique. Les cytochromes P450 sont des enzymes qui sont responsables du métabolisme de phase I des xénobiotiques tels que les médicaments. L'introduction de groupements cyclopropyles sur des composés bioactifs peut mener à une augmentation de l'affinité de l'inhibiteur avec la cible biologique et apporter une amélioration de sa stabilité métabolique en bloquant l'action des cytochromes P450. Les arylcyclopropyléthers sont des composés importants en chimie médicinale. Toutefois, l'absence de méthodes synthétiques simples et générales permettant l'accès à ces composés restreint considérablement leur utilisation dans le développement de médicaments.

Le but de ce projet sera de développer une méthode générale de synthèse d'arylcyclopropyléthers par transfert direct d'unités cyclopropyles sur des phénols et d'étudier leur mécanisme de métabolisme par les CYP450. Ce projet fera appel à l'expertise de cinq chercheurs dans les domaines de la synthèse organique, de la chimie computationnelle et de la pharmacologie, et impliquera trois étudiants de premier cycle et trois étudiants de troisième cycle, contribuant ainsi à la formation d'une relève de scientifiques hautement qualifiés.